Blood：靶向PRMT1特异性的FLT3甲基化可增强MLL重排的ALL细胞的清除

2022-01-03 03:35:01 来源:

当内圈：

PRMT1高表达出来通过通气R972/973处的FLT3选择性维持MLL-r ALL肝细胞存活和湿润。

PRMT1消除可增强劲酪氨酸酪氨酸消除剂病患对MLL-r ALL的清除。

复发仍是 MLL 醛 (MLL-r) 的急性淋巴肝细胞乳腺癌 (ALL) 病患失败的主要原因，复发原因主要是常规化疗或类似物病患后耐药性沃克的小规模普遍存在。因此，明确MLL-r ALL潜在的维持机制对于开发新的有效病患至关重要。

PRMT1，可在选择性/非选择性上沉积形成不对称硝基精氨酸标记，据报导在各种乳癌当中过度表达出来。

PRMT1在MLL-r ALL肝细胞当中高表达出来

在该研究工作当中，研究工作人员发现PRMT1在MLL-r ALL肝细胞当中的表达出来水平升高，并证明了PRMT1消除可显著消除乳腺癌肝细胞的湿润和存活。

消除PRMT1可消除乳腺癌肝细胞的湿润和存活

在机制上，PRMT1使精氨酸 (R) 氨基酸 972 和 973 (R972/973) 处的Fms 样受体酪氨酸酪氨酸3 (FLT3)选择性，通过FLT3 选择性依赖性的形式在 MLL-r ALL 肝细胞当中发挥作用致癌作用。生物化学和计算分析都表明R972/973选择性可以促进链条蛋白以磷酸酪氨酸 (Y) 氨基酸 969 (Y969) 依赖性或独立的形式募集到FLT3上。

移植版不同FLT3缺陷肝细胞的移植版突起小鼠的乳癌

与Y969磷酸化缺陷的FLT3转导肝细胞相比，表达出来R972/973选择性缺陷的FLT3的肝细胞表现出更强劲的肝细胞凋亡和湿润消除。此外，研究工作人员还发现，I型PRMT消除剂MS023消除乳腺癌肝细胞活力的能力与时间延迟FLT3 R972/973 选择性水平平行。

不同方案病患的移植版突起小鼠的乳癌

之前，在患者来源的小鼠异种移植版突起当中，与非典型FLT3酪氨酸酪氨酸消除剂PKC412病患相比，PKC412与MS023联合病患可增强劲MLL-r ALL肝细胞的清除。

总结示意图

综上，该研究工作结果表明，通过消除PRMT1来去除FLT3精氨酸选择性代表了一种有渴望的类似物MLL-r ALL肝细胞的病患策略。

原始出处：

Yinghui Zhu, et al. Targeting PRMT1-mediated FLT3 methylation disrupts maintenance of MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemia. Blood (2019) 134 (15): 1257–1268.