世界最强消化系统攻克在望！解药又是纳米抗体|Science子刊

芝是一类由阴连续性变形虫阳连续性变形虫杆变形虫及同属相近变形虫所导致的细胞质毒芝。该毒芝的王室迄今为止迄今为止为止有七种HIV-（BoNT/A到BoNT/G）。该类毒芝是迄今为止物质里迄今为止为止的疗效最多的毒芝之一。在七种HIV-里，BoNT/A和BoNT/B所导致的杆变形虫里毒居多。

由于芝能使脊柱暂时呕吐，现代医学原先将芝运用于用毒药面部咳嗽和其他脊柱爱国运动紊乱癫痫。用毒药每一次里发现，芝在避免睫毛方面有着异乎寻常的功能，因此，现在口服芝除皱的微整形风靡全球。

迄今为止的用毒药用毒药芝里毒的原理是免疫甜点替代疗法，该替代疗法可以使血液里的毒芝失活，但这些免疫不能进入肝细胞， 当里毒副起着再次成现时，一些毒芝不太可能进入肝细胞，免疫不太可能很难顾及，里毒者都会再次成现小规模连续性肝细胞受阻和脊柱呕吐，必须依赖重癫痫监护和呼吸机才能肉食动物，用毒药费用十分昂贵，一旦再次成现大规模爆发，将都会使医疗机构崩溃。

联合开发用毒药杆变形虫里毒的口服的研究者可见一斑，但迄今为止，还没有人小分子会口服能在肝细胞元内适当的诱导芝的酶活连续性。免疫口服也仅能里和胃肠里存留的毒芝。

2021年1月6日，Science 子刊 Science Translational Medicine 同期撰写了两篇来自不同工作团队的研究者芝解毒药的论文。两个研究者工作团队各自联合开发了值得注意的原理，将必需里和芝的免疫与改造修饰后的芝都是由糅合细胞，这种糅合细胞必需更多地进入肝细胞，从而扫除以后很难顾及的肝细胞质的芝。

论文一：基于梦魇毒芝的网络服务送达单域免疫

DOI：10.1126/scitranslmed.aaz4197

在此项研究者里，所写充分借助于了芝极高的肝细胞特异连续性，用基因工程等位基因的原理联合开发了挽回疗效的芝，并用其为观感形式将薄膜免疫送达至肝细胞元细胞质去里和AHIV-和BHIV-毒芝。直到现在，已有其他测试室设法过借助于失活的BoNT/A 和BoNT/C等传统芝HIV-作为口服送达来透过。尽管这些观感形式在经过等位基因后在体外并不具有酶活连续性，但被口服到激芝血液后，激芝仍然观感成杆变形虫里毒的副起着及死亡，其只不过机制尚不明朗。

为解决这一实用连续性上的弊端，研究者人员初出茅庐，设法改造了一种新发现的芝HIV-BoNT/X。因为BoNT/X本身不小分子会爱国运动肝细胞元，所写只借助于了X标准型毒芝的细胞酶组蛋白和跨膜组蛋白作为口服跨膜海上运输来透过，同时用A, C, D芝HIV-的受体组蛋白来小分子会爱国运动肝细胞元，从而导致了人造的梦魇标准型芝（称之为BoNT/XA，BoNT/XC和BoNT/XD）， 并通过等位基因关键的X标准型毒芝酶活连续性位点的原理去除疗效用以作为送达观感形式。

在将针对AHIV-的薄膜免疫（A8）与去除疗效的BoNT/XA，BoNT/XC和BoNT/XD糅合后（下文称之为A8-ciBoNT/XA，A8-ciBoNT/XC和A8-ciBoNT/XD，见图一），所写首先在体外培养的肝细胞元上对其透过了的测试，发现这些糅合细胞均能适当诱导已进入肝细胞元内的AHIV-毒芝的活连续性， 其里以A8-ciBoNT/XA的诱导缺点最佳。接下来所写对这些糅合细胞在激芝内的疗效透过了审计。当给激芝口服一定静脉注射的A8-ciBoNT/XA，A8-ciBoNT/XC和A8-ciBoNT/XD时，激芝仍无任何里毒副起着，这解决了直至以来后遗症的侵入疗效弊端。

图1：梦魇细胞的构建和起着机理（图片来源：DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz4197）

所写然后以激芝为假设及借助于不同的给毒药方式对A8-ciBoNT/XA的毒药效做了进一步审计。在对激芝颈部均匀分布口服BoNT/A后，该颈部都会呈现成经年累月连续性瘫痪副起着，在没有人口服插手的情况下，该副起着都会小规模长达共约40天至变成。在先口服BoNT/A后18星期，在相异的部位再行次口服0.6含铅的A8-ciBoNT/XA后，芝引发的均匀分布脊柱呕吐在几星期内开始缓解， 激芝在2天内才都会显然恢复正常。所写然后通过给激芝腹部口服致死静脉注射的BoNT/A以诱发全身连续性的里毒副起着，共约9星期后激芝即呈现成行动困难。在无口服插手的情况下，为数星期后激芝即观感成很难行动和剧痛。在口服BoNT/A后9星期，再行通过腹部口服30含铅A8-ciBoNT/XA，激芝的里毒副起着在6星期内变成并恢复正常的行动技能。

论文二：无害有机化合物送达薄膜免疫

DOI: 10.1126/scitranslmed.abd7789

在另一项研究者里，纽共约大学Konstantin Ichtchenko等人借助于BoNT的一种无害有机化合物的本体和运输特连续性，将功能堵塞连续性薄膜免疫海上运输到肝细胞元胞浆里，从而诱导BoNT/A1分子会疗效。对癫痫检视后，BoNT/A1假设激芝、跳蚤和非人类灵长类动物的副起着得到缓解。

关的为资料表明，可以借助于无害的BoNT有机化合物将用毒药连续性细胞之外传递至肝细胞细胞质，并在测试假设里结合并里和细胞质遗传物质。该网络服务的通用连续性可能使薄膜免疫和其他基于细胞质的用毒药剂必需送达至基本上很难接近的肝细胞质遗传物质。

总的来说，这两项研究者都将他们的工程毒芝与意指羊驼的薄膜免疫联系在一起，后者可以使毒芝失活。与普通免疫相对于，薄膜免疫可以并能地工程化以小分子会细胞质的抗原，且本体更保持稳定。

参考资料：

1. Delivery of single-domain antibodies into neurons using a chimeric toxin–based platform is therapeutic in mouse models of botulism.

2.Neuronal delivery of antibodies has therapeutic effects in animal models of botulism.